Bất thường gene chưa từng ghi nhận tại Việt Nam

Sau gần 4 tuần đi khắp các phòng khám để tìm lý do vì sao thai ở tuần 20 bị thiểu ối, sản phụ N.T.O (23 tuổi, Thanh Trì, Hà Nội) mà không rõ nguyên nhân, nên không có điều trị đặc hiệu. Chị O. đã được bạn bè mách tới Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, xin truyền ối với niềm hy vọng truyền ối sẽ giúp giữ được con lớn dần thêm trong bụng mẹ. Trước đó, mọi biện pháp được khuyên như dành thời gian nghỉ ngơi, uống nhiều nước không có tác dụng.

Đã có tiền sử thai lưu một lần, chị O. kỳ vọng vào phép màu sẽ đến với gia đình.

“Sản phụ đến ở tuần 20, không bị ra nước âm đạo, không có dấu hiệu vỡ tử cung mà nước ối “tiêu” hết. Chúng tôi loại trừ hết nguyên nhân từ mẹ, từ bánh rau vì tuần hoàn tử cung tốt, thai tăng trưởng, không rách vỡ màng ối. Trên siêu âm, thấy hết ối, thai bị bó chặt không kết luận được một cách đầy đủ nhất bất thường về hình thái. Hình thái 2 thận của thai vẫn rõ, không có nang hay loạn sản rõ ràng trên siêu âm, chỉ thấy không có nước tiểu trong bàng quang thai nhi nên nghĩ chức năng thận thai bất thường.

Nhưng lúc đó, chúng tôi cũng không thể thực hiện được lấy mẫu ối để xét nghiệm di truyền, vì tử cung đã bó chặt, không còn khe ối. Sinh thiết thận thai nhi thì không khả thi. Không một ai giải thích được nguyên nhân”, Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Thị Sim, Phụ trách Đơn vị Can thiệp bào thai của Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội kể.

Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Thị Sim tư vấn cho sản phụ.

Vừa là bác sĩ chuyên sâu về sản khoa y học bào thai đồng thời là tiến sĩ di truyền nên với kinh nghiệm lâu năm, bác sĩ Sim nghĩ tới 2 tình huống: tử cung cạn ối có thể là hậu quả lâu ngày sản phụ uống ít nước hoặc có thể bệnh thận của bào thai gây ra mất nước ối, không sản sinh nước tiểu. Và tình huống thứ 2 được nghĩ tới nhiều hơn là bào thai không thấy dấu hiệu tiết nước tiểu vào bàng quang, dù vẫn có thận và mạch nuôi thận.

Nhìn thai phụ chưa một lần được bế ẵm con, bác sĩ Sim quyết không bỏ cuộc khi bào thai vẫn tăng trưởng, còn tim thai. Hy vọng được nuôi dần bằng việc truyền ối bào thai. Sản phụ được chỉ định can thiệp bào thai.

Nhiệm vụ “2 trong 1” vừa chẩn đoán, vừa điều trị được vạch ra trong lần truyền ối bào thai này. Bác sĩ Sim cho hay, nhiệm vụ lớn nhất là truyền ối để em bé có nước ối tăng trưởng dễ dàng. Nhưng nhiệm vụ quan trọng nhất là có đủ ối để siêu âm chẩn đoán đánh giá lại xem bào thai có bất thường về hình thái không, xem thận hoạt động thế nào khi có nước ối.

Đồng thời, khi tử cung đầy nước ối, các bác sĩ có thể lấy tế bào từ dịch ối để xét nghiệm khẳng định các bất thường về di truyền cho thai nhờ giải trình tự gene.

Thai phụ được tiến hành bơm 500ml dung dịch Ringer lactate vào buồng ối, sau đó hút dịch ối ra để thực hiện xét nghiệm di truyền. “Các phát hiện từ siêu âm chẩn đoán hình thái sau bơm ối không thật sự mang lại kết quả như kì vọng của bệnh nhân. Vì sau truyền ối vẫn không thấy nước tiểu trong bàng quang thai nhi, chứng tỏ hệ tiết niệu của thai không hoạt động. Chúng tôi kiên nhẫn chờ đợi 1 giờ, 24 giờ, thậm chí cả một tuần sau để xem có phép màu ở bào thai hay không thì thực tế, nước tiểu vẫn không từ thận xuống bàng quang. Chúng tôi vô cùng buồn, không thể có được một giải thích thấu đáo cho sản phụ”, bác sĩ Sim buồn bã nói.

Hội đồng hội chẩn liên viện sản-nhi-di truyền thận tiết niệu đánh giá thận của bào thai mất chức năng và chưa rõ nguyên nhân. Mọi người đều chờ đợi kết quả giải trình tự 4.500 gene để phát hiện bất thường di truyền từ thai.

“Với trường hợp hỏng thận, thai sẽ sớm không phát triển nữa. Các thai nhi bị ảnh hưởng đều chết trong tử cung hoặc trong vài ngày đầu tiên sau khi sinh với tình trạng vô niệu kéo dài, suy hô hấp và hạ huyết áp kháng trị. Thai lưu trong tử cung ở tuần thai lớn cũng có thể gây ảnh hưởng xấu đến người mẹ.

Sau 2 tuần truyền ối trong đầy hy vọng, nước ối vẫn bị rút cạn, sản phụ và gia đình đành xin đình chỉ thai kỳ và mong sớm có kết quả về di truyền”, bác sĩ Sim chia sẻ về nỗi buồn của gia đình sản phụ.

Hình ảnh siêu âm hình thái bào thai của sản phụ O.

Tế bào ối được tách chiết DNA và được tiến hành giải trình tự 4.503 gen bệnh (CES - Clinical Exome Sequencing) trên hệ thống Miseq, mẫu được phân tích tại Trung tâm Di truyền Lâm sàng tại Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội cho kết quả tế bào có đột biến đồng hợp tử gene bệnh thận (gene ACE). Gene này gây ra mất chức năng thận do ống thận bị loạn sản, không biệt hóa chức năng. Đây là gene hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm. Mới chỉ có một vài báo cáo trên thế giới ghi nhận bất thường gene này.

Chưa dừng lại, các bác sĩ tiếp tục xác định chính xác bệnh bằng một phương pháp khác, giải trình tự trực tiếp Sanger cho tế bào dịch ối, và mẫu máu của bố mẹ thai nhi để tìm nguyên nhân gây bệnh thận.

Kết quả ghi nhận bào thai có đột biến gen ACE đồng hợp tử gene (2 gene) gây bệnh thận ACE, bố và mẹ mỗi người bị đột biến dị hợp (mang 1 gene lặn) ACE. Do đó, thai nhận 1 gene lặn của bố và 1 gene lặn của mẹ, mang trong mình 2 gene đột biến nên bị bệnh, có biểu hiện trên lâm sàng là thai không bài tiết được nước tiểu, tình trạng hết ối nhanh trở lại sau khi truyền dịch vào buồng ối.

Loạn sản ống thận di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (Autosomal recessive renal tubular dysgenesis -ARRTD) là một rối loạn di truyền hiếm gặp với tỷ lệ tử vong rất cao

Trên thế giới, có ít các nghiên cứu về biến thể gene ACE liên quan đến ARRTD, đồng thời tại Việt Nam cũng chưa từng được báo cáo. Việt Nam lần đầu tiên phát hiện ra gene này, đặc biệt nhất là phát hiện ngay từ trước sinh nhờ kỹ thuật truyền ối vào buồng tử cung giúp lấy được

Không để “lặp lại” nỗi đau

“Mẹ mang biến thể dị hợp tử c.2503G>T trên gen ACE. Bố mang biến thể dị hợp tử c.2503G>T trên gen ACE. Bào thai đình chỉ ở tuần 26 đều lấy gene bệnh của bố và mẹ. 25% những lần có thai sau, bào thai của cặp vợ chồng này đều có thể lặp lại số phận như trẻ này. Chúng tôi phải tìm cách hỗ trợ cho cặp đôi này lên kế hoạch mang thai khỏe mạnh, sàng lọc, chẩn đoán bệnh tìm phôi không mang gene bệnh”, bác sĩ Sim chia sẻ với sản phụ.

Hai lần hỏng thai do cạn ối, hơn một tháng đằng đẵng chờ kết quả giải trình tự gene, cuối cùng sản phụ và gia đình cũng đã hiểu được rõ nguyên nhân gây nên tình trạng hết ối của thai. Bác sĩ Sim và các cộng sự cũng giải thích cặn kẽ cho sản phụ về các phương pháp sàng lọc, chẩn đoán phôi, chẩn đoán trước sinh có thể áp dụng để tránh lặp lại tình trạng thai bất thường ở những thai kỳ tiếp theo.

Từ năm 2012, thế giới đã có khuyến cáo về đột biến ở 4 gene mã hóa protein khác nhau của hệ thống renin–angiotensin (RAS) dẫn đến ARRTD. Những đột biến này được xác định là đột biến gene AGT mã hóa angiotensinogen, gene REN mã hóa renin, gene ACE mã hóa enzyme chuyển (ACE) và gene AGTR mã hóa angiotensin II (Ang II). Tại Việt Nam, đột biến gene ACE liên quan đến ARRTD chưa từng được báo cáo.

“Bệnh nhân may mắn được cả gia đình ủng hộ làm IVF và đã sàng lọc được 10 phôi, đang thực hiện giải trình tự gene. Cuối tháng 8 khi có kết quả, chúng hy vọng sản phụ sẽ có nhiều phôi khỏe mạnh, không mang gene bệnh thận ACE cũng như không bị các đột biến khác để chuyển phôi”, bác sĩ Sim cho hay.

Bác sĩ Sim phân tích, nhờ có kỹ thuật truyền ối bào thai, lần đầu tiên ở Việt Nam đã phát hiện trước sinh tìm được đột biến gene ACE liên quan đến loạn sản thận ở thai nhi. Nhiều nước trên thế không thể chẩn đoán trước sinh được bệnh lý này, do chưa ứng dụng được kỹ thuật can thiệp bào thai để làm lấy tế bào từ nước ối, vì sinh thiết được thận của bào thai không khả thi.

Kết quả xét nghiệm tế bào từ nước ối cho thấy bào thai mang đột biến gen ACE liên quan đến loạn sản thận.

Do không đủ phương tiện, công cụ để tiếp cận được để khai phá tận cùng gốc rễ nguyên nhân sẽ khiến nhiều sản phụ bị lặp đi lặp lại tình trạng hỏng thai, dẫn tới nhiều gia đình có thiên hướng giải thích việc liên tục hỏng thai bằng tâm linh.

Hành trình đồng hành với sản phụ trong 6 tuần khám, chữa bệnh, siêu âm, can thiệp, chẩn đoán di truyền, tư vấn đồng hành với bệnh nhân là nỗ lực của cả tập thể. Nếu không có quyết tâm đi tới cùng tìm ra nguyên nhân, các bác sĩ sẽ mãi mãi “bó tay” với ca hết ối trầm trọng, không tìm ra nguyên nhân và sản phụ có thể lặp lại thai kỳ đau đớn như vậy.

Ca đầu tiên tại Việt Nam phát hiện ra loạn sản ống thận di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (ARRTD) đã định hướng giúp các bác sĩ có được một hướng chẩn đoán mới, chỉ định làm các xét nghiệm di truyền khi phát hiện sản phụ thiểu ối, hết ối.

Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Thị Sim mong muốn từ ca bệnh này sẽ giúp xác định tỷ lệ mắc loạn sản thận của bào thai ở Việt Nam.

Cũng từ ca bệnh này, các bác sĩ tại Trung tâm can thiệp bào thai, Bệnh viện Phụ sản Hà Nội mong muốn tiếp tục chẩn đoán được cho nhiều bệnh nhân và gia đình khác, từ đó cũng giúp xác định tỷ lệ mắc loạn sản thận của bào thai ở Việt Nam.

Thành tựu của Bệnh viện Phụ sản Hà Nội đóng góp đáng kể cho lĩnh vực chẩn đoán trước sinh, y học bào thai, tư vấn di truyền tại Việt Nam. Những phát hiện sớm bệnh lý bất thường của bào thai, giúp cho sản phụ có kế hoạch có thai kỳ khỏe mạnh, an toàn, đồng thời giúp nâng cao chất lượng dân số Việt Nam.

“Đây là tư liệu quý, là bằng chứng bổ sung thêm dữ liệu về độ biểu hiện kiểu hình bệnh cho ngân hàng dữ liệu gene thế giới, vì không phải nước nào cũng thực hiện được kỹ thuật truyền ối bào thai, lấy tế bào từ nước ối để phát hiện bệnh lý di truyền”, bác sĩ Sim bày tỏ.

“Báo cáo một trường hợp lần đầu tiên phát hiện tại Việt Nam: Thai hết ối do đột biến gene ACE” của nhóm tác giả Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Thị Sim; Giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Duy Ánh; Thạc sĩ, bác sĩ Nguyễn Đức Anh và cộng sự tại Hội nghị Sản phụ khoa Việt-Pháp 2023 gây được tiếng vang lớn trong giới các chuyên gia làm việc trong lĩnh vực sản phụ khoa.

Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Thị Sim báo cáo về ca bệnh tại Hội nghị Sản khoa Việt Pháp.

Về lâm sàng, kết quả phát hiện này sẽ tháo gỡ trăn trở cho bác sĩ sản khoa lĩnh vực chẩn đoán trước sinh trước kia không tìm được nguyên nhân thiểu ối, cạn ối ở bào thai.

Với bác sĩ di truyền, thành tựu phát hiện này thì sẽ mở thêm được hướng mới trong việc tư vấn chuyên sâu cho bệnh nhân khi phát hiện bất thường bào thai./.